ScienzaSpiritualità

La Melatonina e la “nuova razza” degli Eunuchi

di Mike Plato [articolo molto esteso!]

Niente fico... è solo la santa mela!   La questione "Melatonina" rimane ancora un caso aperto. E’ noto a tutti che la Melatonina rientrava nel protocollo Di Bella finalizzato alla cura dei tumori. Sappiamo che Di Bella fu crocifisso dall’estabilishment medico-scientifico, e la sua cura  e il suo cocktail dichiarati un fallimento della pseudo-scienza. Forse, quello che Di Bella non era riuscito a comprendere è che la Melatonina ha soprattutto un’efficacia preventiva, più che curativa. E’ un ormone fortemente anti-ossidante, quindi atto a prevenire il cancro. E ciò che Di Bella non sapeva è che la Melatonina da assumere deve essere quella prodotta dalla nostra Epifisi o ghiandola pineale.

Gli alchimisti non parlarono mai di melatonina, d’altronde essa fu scoperta solo nel 1956 da Aaron Lerner, e un uomo legato alla Tradizione direbbe che non è casuale il nome Aaron, legato nella spiritualità ebraica al Sacerdozio e quindi al sacrificio alchemico. Da tempo si parla di un ruolo importante della Melatonina nell’iter alchemico. D’altronde essendo un ormone  in particolare prodotto  dalla ghiandola pineale o terzo occhio, si intuisce un ruolo non secondario di questa secrezione endocrina. Tuttavia io penso che anche e soprattutto l’Ammoniaca produca effetti notevoli a lungo termine, insieme alla Bile. E’ provato che la melatonina possa penetrare nel nucleo cellulare e nel gene, e creare trasmutazioni di natura sconosciuta. A mio parere, quest’ormone sa quel che fa, è come fosse un inviato, un messaggero ricco di informazioni atte a ripristinare l’antica genetica. Sol che occorre assumerlo quotidianamente e con costanza (dacci oggi il nostro pane quotidiano? la mela al giorno che leva il medico di torno?), e ciò può esser fatto solo bevendo il proprio ORO POTABILE ogni mattina, ergo assumendo la nostra melatonina (e non certo quella proveniente da animali morti, come accade per gli acquisti in farmacia). Infatti, durante la notte e il sonno, la pineale opera ai massimi regimi, e l’uomo comune, al risveglio, butta nel cesso una ricchezza incommensurabile, in quanto l’escrezione della melatonina notturna avviene solo attraverso le urine. L’alchimista che sa, non spreca nulla e si riprende ciò che l’organismo naturalmente espelle. La pietra scarta dai costruttori può divenire pietra angolare in chi sa che lo scarto è la maggior ricchezza concessaci da Dio. E’ comunque provato che la melatonina può proteggere o riparare il DNA mitocondriale.

Quello di cui posso testimoniarvi, dopo 10 anni di assunzione della mia melatonina, sono i seguenti effetti:

1) potenziamento delle difese immunitarie da virus

2) assenza totale di mal di testa

3) maggiore capacità di resistenza a sonno e fame

4) aumentata capacità di memoria

5) potenziamento vistoso della capacità intuitiva

6) sogni vividi

7) potenziamento capacità ricettiva del terzo occhio-ghiandola pineale

8) sicure traslocazioni cromosomiche, ossia spostamenti e interscambi di segmenti cromosomici per finalità trasmutatorie assolutamente ignote

9) in generale, stato di salute perfetto. la melatonina è anti-ossidante e combatte i radicali liberi che danneggiano il sistema immunitario delle cellule

10) rallentamento dell’invecchiamento

11) riduzione appetiti sessuali (libido) e appetiti animali in generale

12) senso di calma e pace interiore, sempre maggiore indifferenza rispetto alle dinamiche dell’ambiente circostante

13) perfetti udito e vista

Ciò che segue è un inedito per la rete. Si tratta dell’appendice di un libro di Mauro Todisco, medico legato a Di Bella, appendice dedicata alla notevole questione della natura, degli usi e degli effetti della melatonina. Eravamo nel 1997, ma non si son fatti grossi passi in avanti rispetto a quella data. Ovviamente Todisco non è un alchimista tradizionale, tuttavia lo stato dell’arte degli studi sulla melatonina, qui descritti, può aprirvi la mente a certi meccanismi. Tra le molte cose, segnalo la ricerca che ha dimostrato l’indebolimento dell’istinto sessuale nei topi cui si è somministrata una dose massiccia di melatonina, e l’accresciuto appetito sessuale in quei topi in cui la pineale viene asportata. Il mondo profano direbbe che la diminuzione della potenza sessuale è un male, ma la Tradizione ci insegna che ciò è indice dell’abbattimento dell’animalità e del ripristino dell’androginia spirituale. In generale, la funzione gonadica ne viene diminuita, poiché la melatonina inibisce la secrezione dell’ormone luteinizzante (LH). Siffatto ormone stimola nel maschio l’attività endocrina delle cellule interstiziali del testicolo con produzione di testosterone, e anche la spermatogenesi, e nella femmina l’ovulazione e la conversione del follicolo ovarico in corpo luteo. Insomma, aumenta la melatonina e diminuisce la fame sessuale. Poiché la vita dell’uomo profano è trascorsa quasi per intero alla soddisfazione di questo impulso (chi non lavora non fa l’amore, è una parabola), pensate quale potenziamento della mente intervenga in chi sottragga energia al basso ventre e la diriga all’attività mentale volta in senso spirituale. Forse è proprio questo il meccanismo dell’ascesa Kundalini. Seguitemi: è noto che l’istinto sessuale è più forte in primavera-estate che in autunno-inverno. E’ noto che la pineale sia foto-sensibile. Ciò è causato o potrebbe essere determinato dalla maggiore quantità di luce solare della bella stagione, che conduce a ridurre la produzione di melatonina e quindi ad accrescere l’LH. L’inverso nella stagione fredda: la pineale risponde alla minore luce con un aumento della produzione di melatonina che inibisce l’ormone LH. Questo nell’uomo normale. Ma cosa succede a quell’alchimista che inizia ad ingerire dosi maggiori di melatonina attraverso le proprie urine, e quindi aumenta la circolazione nel sangue di questo ormone? Mi sembra che la risposta sia ovvia: la funzione gonadica subisce un’attenuazione progressiva. E’ questa la spiegazione di ciò che diceva Cristo sugli Eunuchi? Vi ricordo cosa disse:

"vi sono eunuchi che nascono tali, eunuchi che vengono resi tali, e gli eunuchi per il regno dei cieli"….

Ergo, l’alchimista giunge progressivamente ad una riduzione della funzione sessuale, ma in cambio ottiene un potenziamento delle capacità intellettive, e molto prima dell’età anziana. Infatti, la riduzione della melatonina con l’età spiega magnificamente la riduzione degli appetiti sessuali.

Faccio presente che gli iniziati egizi avevano in grande considerazione alcuni insetti mutaforma, poiché essi sono il simbolo vivente del processo alchemico. Insetti come l’ape o la farfalla rappresentano ancor oggi simboli di sacra trasmutazione. E in tutti i processi di trasmutazione, gli ormoni sono il perno dell’iter. In alcuni di essi, è l’ormone ecdisone (detto ormone della muta) a provocare un aumento della produzione degli altri ormoni, andando a percuotere certe ghiandole endocrine. Lo stesso avviene nell’uomo, ove l’attività ouroborica si manifesta nella capacità che la melatonina ha di andare a stimolare ulteriormente la pineale a produrre dosi maggiori di ormone, e forse di stimolare altre ghiandole normalmente inattive, per una trasmutazione complessiva che l’uomo moderno ignora. Ricordo a chi mi leggerà che vi è una corrispondenza strettissima fra le 9 sephiroth dell’albero della vita e le 9 ghiandole endocrine, alcune delle quali sono normalmente inattive. E se si attivassero? Cosa accadrebbe? Cosa potrebbe riattivarle? Dosi maggiori di Melatonina? Voi sapete che nell’antichità, l’iniziato era descritto come soggetto a Metamorfosi. Paradigmatiche sono le metamorfosi di Ovidio e quelle di Apuleio.Non si dimentichi che queste metamorfosi sono soprattutto animiche di coscienza.

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I faraoni bel basso Egitto erano noti come BIT-APE. E la loro funzione era analoga a quella dell’Ape Regina, ape che diventa tale in forma di una mutazione.

Ora, si  osservi la formula della Melatonina:

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C13H16N2O2

Il termine CAINO emerge cabalisticamente. Inoltre la somma dei numeri è 33. Vi sembra un caso? Io lo leggo come un messaggio fin troppo chiaro

Il consiglio che vi do è quello di assumere la vostra melatonina, perché quella in farmacia non ha alcuna efficacia alchemica

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Correlazione diretta stretta tra invecchiamento e riduzione della secrezione della melatonina

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Picchi notturni della secrezione della Melatonina

Segue uno studio più recente e approfondito dell’ormone della notte

1. BIOCHIMICA DELLA MELATONINA


La ghiandola pineale (o epifisi) situata tra i due emisferi cerebrali, è di colore bianco, con una forma simile ad una piccola pigna (da cui deriva il nome "pineale"; pinea è il termine latino corrispondente a pigna), del peso di 100-200 mg (Fig. 1).

Fig. 1 Schema del cervello nel quale è evidenziata la posizione della ghiandola pineale (o epifisi) che produce la melatonina.

Al microscopio, l’epifisi si rivela circondata da una capsula connettivale, che invia all’interno della ghiandola setti che la suddividono in lobuli. Le cellule che la compongono sono di due tipi: cellule gliali, cioè quelle che sembrano costituire l’apparato di sostegno di tutto il Sistema Nervoso Centrale (SNC); cellule epifisarie o pinealociti, dotate delle funzioni endocrine tipiche che caratterizzano l’epifisi (vedi oltre).

Per molti anni l’epifisi è stata considerata un organo involutivo, priva di una specifica funzione, se non quella attribuitagli da Cartesio (XVII secolo) quale "trait d’union" tra spirito e materia con una azione di "feed-back" reattivo tra anima e corpo.

Alla fine degli anni ‘50 Lerner e coll.1 isolarono dalla ghiandola pineale (epifisi) una sostanza che per la sua proprietà di interagire con i melanofori della cute di anfibi e pesci fu chiamata melatonina (Melas = Nero; Tonos = Tensione). Tale molecola è chimicamente N-acetil-5-metossitriptamina (Fig. 2).

Fig. 2 Formula della melatonina.

La maggior parte dei primi dati collegava la melatonina alla regolazione di altre ghiandole endocrine ed in particolare alla fisiologia della riproduzione; questa azione della melatonina è probabilmente mediata dai recettori nella pars tuberalis (PT) della ipofisi anteriore.

Tali evidenze fecero ritenere la ghiandola pineale un classico organo endocrino che con la sua secrezione ormonale regolava le funzioni endocrine di altri organi. In seguito, quando si dimostrò che la melatonina aveva effetti sul ritmo circadiano, il ruolo di "trait d’union" invocato da Cartesio fu esteso al rapporto fra organismo ed ambiente, e la melatonina fu considerata il trasduttore del fotoperiodo.

Studi ancor più recenti2, hanno confermato l’evidenza fisiologica delle capacità endocrine della melatonina. Negli animali, iniezioni di melatonina ad intervalli costanti sincronizzavano i ritmi circadiani per azione sui recettori a livello dei nuclei soprachiasmatici dell’ipotalamo.

I recettori che mediano gli effetti neuroendocrini e circadiani della melatonina sono situati, rispettivamente, sulle membrane limitanti esterne delle cellule della ipofisi anteriore e delle cellule del SNC3. Che tutte le azioni osservate per la melatonina potessero basarsi su recettori di membrana appariva strano, perché è ben noto che la melatonina è liposolubile ed entra facilmente nelle cellule.

Su queste basi molti autori sospettarono che le numerose e potenti azioni della melatonina coinvolgessero qualcos’altro oltre ai recettori situati sulla membrana cellulare e non furono affatto sorpresi quando furono individuate azioni intracellulari dirette.

E’ ora noto che la melatonina entra nelle cellule dove esercita una grande varietà di effetti che non dipendono dalla sua capacità di legarsi ai recettori specifici sulla superficie di membrana. La melatonina si lega all’interno della cellula con la calmodulina, ed è capace di eliminare direttamente radicali ossigeno. A seguito di queste due azioni la melatonina potrebbe teoricamente influenzare ogni evento all’interno delle cellule. Per di più essa ha mostrato di avere siti di legame o recettori intranucleari, che probabilmente mediano le azioni genomiche dell’indolo. Un fattore che riduce notevolmente la produzione circadiana di melatonina è l’età.

Questa osservazione, unitamente alla scoperta che l’aggiunta di melatonina nell’acqua da bere dei topi ne prolunga in modo significativo la vita, ha fatto sorgere numerose teorie che indicano la melatonina come ormone antinvecchiamento.

2. ORGANI ED ORGANISMI CHE PRODUCONO MELATONINA E COMPOSTI AD ESSA STRUTTURALMENTE CORRELATI.


Nei mammiferi la melatonina è un prodotto del metabolismo del triptofano soprattutto nella ghiandola pineale, ma è prodotta anche nella retina, nel tratto gastrointestinale ed in altri tessuti.

Nella pineale la produzione della melatonina è regolata dai neuroni simpatici postgangliari che innervano la ghiandola ed avviene con un ritmo circadiano, primariamente durante la notte e nei mesi invernali.

Nei mammiferi la pineale è un organo terminale del sistema visivo, che risponde agli input luminosi raccolti dalle cellule sensoriali della retina. Queste trasformano lo stimolo luminoso in impulso nervoso che, attraverso il nervo ottico ed il ganglio cervicale superiore, raggiunge le cellule epifisarie tramite il contatto diretto che queste stabiliscono con le fibre nervose. All’impulso nervoso i pinealociti rispondono con una diminuzione della secrezione di melatonina. Nel corso dell’evoluzione, lo sviluppo organizzativo del Sistema Nervoso Centrale nei vertebrati superiori ha fatto in modo che diminuisse la dipendenza dell’organismo da fattori ambientali esterni, determinando una evoluzione/regressione della ghiandola endocrina con un particolare meccanismo di regolazione. L’organo che l’evoluzione ci ha consegnato è di tipo foto-neuro-endocrino. La secrezione ormonale della ghiandola è cioè regolata da stimoli visivi provenienti dalla retina e mediati dal sistema nervoso simpatico per mezzo di scariche di nor-adrenalina(Fig. 3).

Fig. 3 Relazione fra il sistema visivo (retina), la ghiandola pineale e la sintesi di melatonina. Le connessioni neurali fra la retina e la pineale, qui rappresentata da un singolo pinealocita, permettono alla luce ambientale di inibire la sintesi di melatonina a livello della pineale. La melatonina è formata dal triptofano via l’intermedio serotonina. Sono richiesti due enzimi, N-acetiltransferasi (NAT) e idrossindolo-O-metiltransferasi (HIOMT). Una volta formata, la melatonina diffonde rapidamente fuori dal pinealocita nei capillari della ghiandola pineale.

Per quanto riguarda le modalità di sintesi, il triptofano, che entra nei pinealociti dal circolo ematico, è inizialmente idrossilato a 5-idrossitriptofano (5-HTP) dall’enzima triptofano-idrossilasi. Il 5HTP è poi decarbossilato dall’enzima L-aminoacido aromatico decarbossilasi e si forma la serotonina. Il contenuto di serotonina nella ghiandola pineale dei mammiferi è estremamente elevato e la concentrazione di questa monoamina è superiore di 50-100 volte quella presente in altri organi.

Nella pineale la serotonina è N-acetilata dall’enzima N-acetiltransferasi a N-acetilserotonina; quindi la produzione di melatonina dalla N-acetilserotonina è catalizzata dall’enzima idrossindolo-O-metiltransferasi (Fig. 4).

Fig. 4 Conversione del triptofano in melatonina nella ghiandola pineale dei mammiferi.

La quantità di melatonina prodotta nella pineale è controllata dall’enzima N-acetiltransferasi (NAT), la cui attività, a seconda delle specie, aumenta nella ghiandola pineale da 2 a 100 volte durante la notte. L’enzima è attivato da un secondo messaggero intracellulare, l’adenosin-3’, 5’-monofosfato ciclico (AMPc).

L’aumento della concentrazione di AMPc è conseguente all’attivazione dei recettori ß-adrenergici sulla membrana dei pinealociti. I ß-recettori sono attivati dalla norepinefrina, il neurotrasmettitore catecolaminico rilasciato dai neuroni simpatici postgangliari che innervano la ghiandola pineale.

Una volta prodotta, la melatonina è velocemente rilasciata dalle cellule pineali nei numerosi capillari presenti nella ghiandola. In conseguenza della sua alta liposolubilità e idrosolubilità, la melatonina non sembra avere uno specifico meccanismo di rilascio; essa diffonde dai pinealociti, attraverso le cellule endoteliali, nel lume dei capillari della ghiandola pineale.

L’alta produzione e secrezione di melatonina durante la notte si riflette sui suoi livelli ematici che esibiscono un ritmo circadiano in parallelo alla sintesi dell’indolo nella ghiandola pineale.

La melatonina, rilasciata velocemente dalla pineale, può facilmente diffondere dal sangue agli organi.

Nessuna delle barriere morfofisiologiche, per esempio la barriera ematoencefalica, limita il passaggio dell’indolo. Inoltre in tutti i fluidi in cui è stato possibile rintracciare della melatonina, è stata identificata una più alta concentrazione notturna dell’ormone stesso. Tra questi fluidi sono stati studiati il liquido cerebrospinale, la saliva, il liquido della camera anteriore dell’occhio ed il seminale.

Nei mammiferi, la produzione di melatonina non si ha solo nella ghiandola pineale ma anche nella retina, nelle cui cellule la melatonina sembra riduca la sintesi di dopamina e ne influenzi il rilascio. Tuttavia le quantità di melatonina prodotte a livello oculare non appaiono significative rispetto ai livelli di indolo circolante. Anche nella retina i livelli notturni di melatonina sono maggiori rispetto a quelli diurni e sembra che sia proprio la pineale a regolare questa differenza.

Anche il tratto gastrointestinale è capace di convertire la serotonina in melatonina. Infatti un rialzo del livello di melatonina nel sangue si è rilevato in ratti pinealectomizzati in seguito a trattamento con una dieta ricca di triptofano. Tuttavia non c’è nessuna prova che la produzione di melatonina nel tratto gastrointestinale possa contribuire ai livelli ematici dell’indolo.

Le precise funzioni della melatonina sintetizzata nel tratto gastrointestinale rimangono sconosciute, ma considerando l’abbondanza di radicali ossigenati prodotti nell’intestino, un potente spazzino di radicali liberi come la melatonina è di sicuro beneficio.

Le ghiandole di Harderian che si trovano nella cavità orbitale di molti vertebrati sembra abbiano la capacità di sintetizzare melatonina. In almeno alcune specie queste ghiandole esocrine possiedono gli enzimi che servono per la sintesi della melatonina, ma il loro contributo ai livelli ematici dell’indolo sembra minimo.

Altre cellule nell’organismo umano possono produrre melatonina in particolari condizioni. La presunta sintesi di melatonina nei monociti e nelle piastrine ha suscitato interesse; sembra che nelle cellule mononucleari la melatonina svolga una funzione immunitaria (vedi oltre); a questo livello, comunque, potrebbe bloccare la produzione di radicali ossigenati che si ha in alcune condizioni4.

Sebbene la pelle dei vertebrati non mammiferi, quali anfibi e pesci, sia stata riconosciuta quale target dell’azione della melatonina, per la sua azione di schiarimento della cute5, e recettori per la melatonina siano stati trovati anche nella pelle di mammiferi6, la produzione dell’indolo non è stata dimostrata nella pelle fino a tempi recentissimi7. Lo studio dimostra che la pelle di roditori può produrre N-acetilserotonina, melatonina, ed il suo metabolita 5-metossitriptamina. Così la pelle sembra essere sia un target per la bioregolazione da melatonina, che un sito di sintesi e degradazione dell’ormone.

La melatonina non è esclusivamente un prodotto dei vertebrati ma è stata trovata anche in alcuni invertebrati. È presente nella drosophila melanogaster, nella locusta, in diverse planarie. È stata anche trovata in vari estratti di piante come pomodoro, banana, cetriolo e patata8.

La presenza della melatonina negli esseri viventi, dagli organismi unicellulari fino ai mammiferi, fa pensare ad un suo ruolo filogeneticamente determinato; il suo ruolo di spazzino di radicali liberi potrebbe essere una delle sue funzioni, ed è possibile che l’evoluzione della melatonina sia parallela con l’uso dell’ossigeno da parte degli organismi primitivi. Da un punto di vista strutturale, la melatonina sembra avere i necessari requisiti. Durante l’evoluzione la melatonina ha mantenuto la sua particolare struttura di molecola ad alta risonanza grazie alla quale ha la possibilità di svolgere bene il suo ruolo di spazzino di radicali.

Oltre alla melatonina, altri derivati indolici del triptofano potrebbero avere azioni antiradicaliche.

Di particolare interesse potrebbe essere la 5-metossitriptamina anche se meno efficiente della melatonina. Di qualche efficacia sembra essere anche la 6-idrossimelatonina il metabolita epatico della melatonina.

3. PRODUZIONE DI MELATONINA DURANTE LA CRESCITA.


In tutti i giovani animali adulti, compreso l’uomo, le differenze nella produzione di melatonina tra giorno e notte sono evidenti: il periodo notturno è associato ad alti valori di melatonina nella ghiandola pineale e nel circolo ematico. Una volta prodotta nella ghiandola pineale, la melatonina è rapidamente rilasciata nel sangue attraverso il quale diffonde in tutte le cellule e negli altri fluidi corporei che, in parallelo alla ghiandola pineale, mostrano ritmi circadiani nella concentrazione dell’ormone. Con l’avanzare dell’età, l’ampiezza dei ritmi della melatonina diminuisce e negli animali anziani i ritmi giorno/notte della melatonina diventano più difficilmente discernibili. Sebbene studiata dettagliatamente in poche specie, l’attenuazione del ritmo della melatonina con l’avanzare dell’età è un dato ormai certo ed è noto che sia comune a tutti i mammiferi. La riduzione della melatonina è probabilmente una conseguenza della diminuzione dei recettori ß-adrenergici nella membrana dei pinealociti e, probabilmente della distruzione dei neuroni nel SNC operata dal glutammato, il neurotrasmettitore eccitatorio che comunica informazioni dalla retina ai neuroni del SNC. Nell’uomo i livelli ematici di melatonina sono molto più bassi negli individui ottuagenari rispetto agli individui di trenta anni (Fig. 5).

Fig. 5. Livelli ematici di melatonina durante il giorno e la notte in umani suddivisi per età. Con l’avanzare dell’età, l’ampiezza del ritmo della melatonina e la durata del picco notturno diminuisce. La variazione del ritmo della melatonina per varie ragioni, può essere un fattore importante dell’invecchiamento. Tutti gli animali studiati finora mostrano una riduzione simile nella sintesi e secrezione della melatonina. I simboli rappresentano differenti soggetti.

Il rallentamento del processo biosintetico della melatonina si riflette sulla diminuita escrezione nelle urine del suo principale metabolita la 6-idrossimelatonina solfato. Da alcuni studi sembra che in individui deceduti a causa del morbo di Alzheimer, possa essersi determinata una caduta della sintesi di melatonina molto più elevata che in anziani normali.

4. DISTRIBUZIONE SUBCELLULARE DELLA MELATONINA.


Come abbiamo già detto la melatonina è altamente lipofila e quindi attraversa bene le membrane.

Tuttavia la melatonina ha anche una solubilità in acqua di 3×10-5 M ed inoltre l’indolo sembra non richiedere un trasportatore per passare attraverso le membrane cellulari. Per tali caratteristiche, ci sono pochi dubbi circa il fatto che la melatonina entri in ogni cellula che incontra.

Studi di immunocitochimica inizialmente suggerivano che la melatonina era di localizzazione citoplasmatica9-10, ma con tecniche di laboratorio più sofisticate si è visto che la melatonina si concentra nel nucleo delle cellule dove è associata a proteine11-13. Potrebbe essere possibile che le proteine nucleari possiedano dei siti di legame specifici per la melatonina.

I dati fin qui riportati evidenziano che i livelli cerebrali di melatonina sono strettamente dipendenti dai livelli di indolo circolante e che l’assunzione di melatonina, potente spazzino di radicali liberi, potrebbe essere importante considerate le scarse capacità di difesa antiossidante del sistema nervoso centrale.

5. MELATONINA COME ANTIOSSIDANTE.


I dati che mostrano la melatonina come un potente antiossidante sono stati accumulati negli ultimi quattro anni.

Il maggior problema irrisolto in relazione alla melatonina è stato per lungo tempo l’apparente ubiquità delle sue azioni e l’apparente distribuzione limitata dei suoi recettori. Erano anche state dimostrate azioni della melatonina in tessuti e cellule che mancavano di recettori di membrana, che molti ritenevano essere indispensabili per la sua azione. Sembrava inoltre incongruo che una molecola che aveva una così elevata solubilità nei lipidi, tale da passare attraverso le membrane, potesse contare esclusivamente su recettori di membrana per i suoi effetti. Recentemente è stato scoperto che la melatonina è molto solubile nei lipidi, ma mostra anche un alto grado di idrofilia. Ciò assicura che la melatonina non solo è in grado di attraversare la membrana delle cellule per entrare nel citosol, ma che potrebbe anche avere facile accesso ad ogni compartimento subcellulare; infine la melatonina potrebbe compiere questi movimenti senza l’ausilio di un carrier. E’ stato anche dimostrato che la melatonina ha almeno due interazioni intracellulari che non necessitano di recettori di membrana. Benitz – King e Anton – Tay14 hanno mostrato che la melatonina si lega alla calmodulina nel citosol. Il complesso calmodulina-melatonina potrebbe mediare una varietà di eventi metabolici, che a loro volta indirizzerebbero l’azione della melatonina in ogni cellula. Inoltre si è dimostrato che la melatonina elimina radicali idrossilici e ciò potrebbe controllare eventi intracellulari che si svolgono sotto la sua influenza.

5a. Melatonina e composti ad essa strutturalmente correlati come antiossidanti: esperimenti in vivo.


La melatonina influenza molti eventi fisiologici nell’organismo. L’ubiquitarietà dell’azione di questo ormone sembra tuttavia contrastare con la limitata distribuzione dei recettori di membrana per la melatonina.

La scoperta di siti di legame nel nucleo rese evidente che almeno alcune delle azioni della melatonina non richiedono un’interazione classica ormone-recettore ed indirizzo gli studiosi verso altre azioni di questa molecola.

Uno dei primi studi che individuava l’interazione della melatonina con i radicali liberi in vivo è stato riportato da Chen e colleghi15, che misurarono l’attività [Ca2+-Mg2+]ATPasica nelle cellule miocardiche di ratto per un periodo di 24 ore; si osservò che l’attività della pompa del calcio era più alta di notte, un ritmo che non esisteva nei ratti previamente pinealectomizzati. Questi studi evidenziarono che la melatonina guida il ciclo di attività della pompa del calcio nel cuore. Dal momento che l’attività [Ca2+-Mg2+]ATPasica è sensibile allo stato redox delle cellule, gli autori dedussero che la melatonina può agire come un antiossidante diretto o indiretto.

Un gran numero di esperimenti confermò in seguito che la melatonina limita i danni da radicali liberi nell’organismo. Tan e collaboratori16 confermarono questo dato trattando ratti con il carcinogeno safrolo, con o senza la contemporanea somministrazione di melatonina. Carcinogeni chimici come il safrolo producono intermedi elettrofilici che danneggiano il DNA producendo addotti. 24 ore dopo la somministrazione di safrolo si aveva una grande quantità di addotti di DNA nel fegato di ratti trattati col solo safrolo. Piccole dosi di melatonina riducevano gli addotti di DNA del 40%, e dosi più elevate, che pur rimangono 750 volte più basse rispetto al dosaggio del safrolo, riducono il DNA danneggiato del 95%. Nessun altro composto conosciuto ha questa capacità. Dal momento che la formazione di addotti rappresenta una tappa chiave nell’iniziazione dei processi cancerosi, sembra chiaro che la melatonina possa giocare un ruolo chiave contro l’iniziazione del cancro. Tuttavia sebbene in questi studi avesse un ruolo significativo nei processi di difesa antiossidante, le dosi di melatonina usate erano comunque dosi farmacologiche.

Per esaminare l’efficacia di concentrazioni fisiologiche di melatonina, Tan e colleghi17condussero una seconda serie di studi nei quali essi utilizzarono solo la melatonina prodotta nell’organismo. Essi quindi inocularono safrolo nei ratti nel periodo di luce, quando le concentrazioni di melatonina sono basse, oppure i ratti furono trattati con safrolo di notte, quando i livelli endogeni di melatonina sono elevati. Otto ore dopo la somministrazione furono stimati gli addotti di DNA nel tessuto epatico. Questi erano notevolmente più bassi negli animali trattati durante la notte rispetto a quelli trattati di giorno.

In questo studio il dosaggio del safrolo era elevato, eppure la protezione al DNA da parte della melatonina era notevole. La conclusione è che in condizioni normali di esposizione ad agenti cancerogeni la melatonina può avere un ruolo importante nel proteggere il DNA dallo stress ossidativo.

Questi studi danno solo una evidenza indiretta della capacità antiossidante dell’indolo, infatti la melatonina potrebbe anche avere impedito il metabolismo del safrolo ad intermedi altamente reattivi a livello del citocromo P-450 nel fegato.

Il DNA danneggiato può essere iniziatore di processi cancerosi. Così il lavoro di Tan è anche in accordo con precedenti studi18, nei quali la melatonina, somministrata durante la fase d’iniziazione della carcinogenesi chimica, riduce il numero dei ratti che sviluppano tumore alla ghiandola mammaria.

Oltre alla protezione al DNA, la melatonina in vivo può anche limitare la perossidazione nelle membrane cellulari. Ciò è stato rivelato somministrando allossana per indurre perossidazione lipidica, un effetto contrastato dalla melatonina. L’allossana è particolarmente tossica per le cellule beta del pancreas nelle quali provoca la distruzione delle membrane cellulari attraverso danni ossidativi indotti dalla produzione di O2· — , H2O2 e · OH. Entro 48 ore dalla somministrazione di allossana, la distruzione delle cellule pancreatiche e la conseguente soppressione della sintesi e secrezione di insulina, porta i livelli ematici di glucosio a valori tre volte più alti nei topi trattati che nei controlli che ricevevano soluzione fisiologica. Lo studio dimostra che la melatonina, in un range di dosi da 100 a 450 mg/Kg, riduce i livelli di glucosio ematico in maniera dose-dipendente. La conclusione di questi studi è che la melatonina protegge le membrane cellulari dall’azione ossidante dell’allossana.

È stato anche riportato19 che dopo 30 minuti dalla somministrazione di melatonina l’attività della glutatione perossidasi cerebrale (un enzima che metabolizza idroperossidi come H2O2, precursore di · OH) era più che raddoppiata. Questo può essere importante se si pensa che questo enzima è il principale fattore antiossidante del cervello. Così la melatonina può essere di rilievo nel ritardare l’invecchiamento neurologico.

Altre azioni d’induzione enzimatica da parte della melatonina sono state descritte recentemente20. La melatonina è in grado di prevenire il danno ossidativo da porfirine nella ghiandola di Harderian, somministrandola ad hamster, si dimostra che la melatonina esercita il suo effetto citoprotettivo inibendo l’espressione genica della d -aminolevulinato sintetasi (e quindi la sintesi di porfirina) ed aumentando i livelli di m-RNA per gli enzimi antiossidanti manganese- e rame-zinco- superossido dismutasi.

Infine, grazie alle sue proprietà antiossidanti la melatonina previene la formazione di cataratta indotta in ratti di 2 settimane21.

La tabella 1 riassume i dati che riguardano l’attività antiossidante della melatonina in vivo.

Tabella 1.

Tabella 1. EVIDENZE DIRETTE ED INDIRETTE CHE LA MELATONINA È UN ANTIOSSIDANTE ED UNO                   SCAVENGER DI RADICALI LIBERI IN VIVO.

  • Determina un ritmo circadiano nella attività della pompa del calcio nel cuore di ratto
  • Previene la formazione di addotti di DNA indotti dal carcinogeno safrolo in ratti
  • Stimola la glucosio-6-fosfato-deidrogenasi epatica in topi
  • Inverte la soppressione della pompa del calcio indotta da allossana nel cuore di ratto
  • Incrementa la sopravvivenza dei topi sottoposti a radiazioni ionizzanti
  • Previene la cataratta in ratti neonati trattati con l’inibitore della sintesi del glutatione, butionina sulfossimina
  • Stimola l’attività cerebrale della glutatione perossidasi nei ratti
  • Riduce la perossidazione lipidica indotta da paraquat nei polmoni di ratto
  • Induce la sintesi di superossido dismutasi ed inibisce l’espressione genica di ALA-sintetasi nelle ghiandole di Harderian degli hamster

5b. Melatonina e composti ad essa strutturalmente correlati, come antiossidanti: esperimenti in vitro.


Nel 1991 Ianas e colleghi22 hanno dimostrato che la melatonina ha una azione antiossidante dose-dipendente. La sua azione antiossidante è stata valutata usando un sistema a generazione di chemio-luminescenza costituito da luminolo, H2O2 e Tris-HCl, esposto alla luce. Usando questo metodo indiretto per mettere in evidenza radicali liberi, Ianas ha riportato che il triptofano, un accettore di radicali liberi, ha una azione antiossidante simile a quella della melatonina.

In altri studi membrane di sarcolemma cardiaco di ratto furono incubate con varie concentrazioni di melatonina15. L’attività [Ca2+-Mg2+] ATPasica mostrava un incremento concentrazione-dipendente.

Poiché l’attività di questo enzima viene soppressa in ambiente ricco di radicali liberi, si concluse che la melatonina probabilmente agisce da spazzino dei radicali liberi nella preparazione di sarcolemma. Di conseguenza l’attività [Ca2+-Mg2+]ATPasica aumenta passivamente.

Usando la fotolisi di H2O2 e l’intrappolamento di · OH con 5,5-dimetilpirrolina N-ossido (DMPO), Tan e colleghi23 compararono l’attività del mannitolo, del GSH e della melatonina nel ridurre la formazione di addotto DMPO-· OH. La melatonina risultava essere più efficiente degli altri due antiossidanti.

Un altro passo avanti in questi studi fu fatto quando fu comparata la capacità della melatonina ad eliminare radicali · OH con quella degli analoghi N-acetilserotonina (NAS) e 5-metossitriptamina (5-HT).

La melatonina apparve essere la più efficiente di questi tre indoli pineali. Mentre la 5HT aveva una qualche capacità, se pur piccola, la NAS era del tutto inefficiente. Sulla base di questi studi preliminari sulle relazioni struttura attività, Tan e colleghi suggerirono che il gruppo metile in posizione C5 del nucleo indolico è di fondamentale importanza nella melatonina per il suo ruolo di spazzino di radicali, ed il gruppo acetile svolge una azione sinergica.

La conclusione di queste scoperte fu che la melatonina, molecola ad alta risonanza, è il più potente spazzino di radicali · OH non enzimatico scoperto fino ad ora.

La capacità antiossidante della melatonina, della vitamina C e del glutatione (GSH), nella reazione con radicali perossilici idrofili è stata comparata a quella dell’analogo idrofilo della vitamina E (trolox), in un saggio che usava b -phycoerythrin (b -PE) come indicatore fluorescente e 2-2’-azo-bis(2amidinopropano) diidrocloruro (AAPH) come generatore di radicali perossilici24. b -PE perde la sua fluorescenza quando è ossidata dai radicali perossilici derivati da AAPH.

La capacità antiradicalica della melatonina, indicata dalla diminuita perdita di fluorescenza di b -PE, era circa due volte maggiore del trolox e della vitamina C e circa tre volte quella del GSH. La capacità di spegnimento di radicali perossilici relativamente al Trolox, vitamina C, GSH e melatonina alla concentrazione finale di 1m M è stata calcolata in 1 : 1.12 : 0.68 : 2.04.

Recentemente sono state anche studiate le interazioni di melatonina, e di indoli strutturalmente correlati, con altri antiossidanti quali ascorbato, glutatione e trolox, in sistemi chimici puri25. In tali sistemi veniva inibita la formazione del catione radicalico dell’ABTS (2,2’-azino-bis-3-etilbenzen-tiazolin-6-acido solfonico). I composti antiossidanti indolici e fenolici o tiolici agivano sinergicamente inibendo la formazione del radicale ABTS+. In condizioni biologiche composti indolici che donano elettroni come la melatonina e antiossidanti chain-breaking come l’ascorbato potrebbero agire in concerto per fornire una potente protezione antiossidante.

La melatonina può anche indirettamente agire da antiossidante promuovendo la sintesi del glutatione. Secondo uno studio di Blask e Wilson26, la capacità della melatonina di inibire la crescita delle cellule cancerose MCF-7 in vitro, è il risultato della sua azione stimolante sull’enzima che regola la produzione di GSH (g -glutamilcisteina sintetasi). Quindi la melatonina non è solo uno spazzino di · OH, ma promuove la produzione di una seconda molecola che è anch’essa nota per provvedere alla protezione intracellulare dai radicali liberi.

La tabella 2 riassume le evidenze sperimentali riguardanti la melatonina come antiossidante e scavenger di radicali liberi in vitro.

Tabella 2.

Tabella 2. EVIDENZE DIRETTE ED INDIRETTE CHE LA MELATONINA È UN ANTIOSSIDANTE ED UNO                   SCAVENGER DI RADICALI LIBERI IN VITRO.

  • Riduce la chemiluminescenza in un sistema di luminolo H2O2 e Tris-HCl esposto alla luce
  • Aumenta i livelli di glutatione in cellule epatiche
  • Promuove l’attività della pompa del calcio in sarcolemma cardiaco
  • Elimina radicale idrossilico indotto dalla fotolisi di H2O2
  • Riduce la perossidazione lipidica indotta da TBA in membrane nervose
  • Aumenta i livelli di glutatione in cellule di cancro umano MCF-7

5c. Ossidazione non enzimatica della melatonina.


La scoperta che la melatonina sia un potente spazzino di · OH ha creato nuovo interesse per la sua degradazione non enzimatica. Ciò è dovuto in parte all’attività biologica dei prodotti formati, soprattutto kinuramine sostituite [N1-acetil-N2-formil-5-metossi kinuramina (AMFK)] e

[N1-acetil-5-metossi kinuramina (AMK)]27. Inoltre l’ossidazione della melatonina può avere rilevanza biologica poiché può essere catalizzata enzimaticamente (da indolamina 2,3-diossigenasi) e non enzimaticamente da sostanze biologiche come emina e protoporfirina. Queste sostanze sono state trovate in alte concentrazione nelle ghiandole di Harderian di alcuni mammiferi, ed in tali casi le ghiandole contenevano alti livelli di melatonina.

È stato suggerito che la degradazione non enzimatica della melatonina da parte di radicali· OH si svolge in un processo a due tappe28 che si concludono con la produzione di AMFK, un catabolita che si ritrova nelle urine. Quando la melatonina reagisce con · OH questo strappa un elettrone alla melatonina dando luogo al catione radicalico indolile (Fig. 6) che poi reagisce con O2· — formando AMFK che è escreta nelle urine.

Fig. 6 La melatonina reagisce con  · OH, il quale strappa un elettrone, dando luogo al catione radicalico indolile.

Non è noto se il radicale cationico indolile sia riciclato a melatonina.

Considerando la straordinaria potenza come scavenger di · OH la melatonina potrebbe essere considerata un potenziale importante agente terapeutico.

7. TEORIE CHE COLLEGANO LA GHIANDOLA PINEALE E LA MELATONINA ALL’INVECCHIAMENTO


Un collegamento tra la melatonina e la longevità è stato proposto da vari studiosi. Ci sono poche situazioni sperimentali utili a prolungare la vita negli animali e, tra queste, la riduzione del consumo di cibo. Nei ratti tale situazione aumenta del 30% la durata della vita36. Si è visto che la restrizione nella dieta preserva anche il ritmo della melatonina che normalmente si attenua molto con l’età37. Queste osservazioni hanno altre conferme sperimentali nel fatto che l’aggiunta di melatonina nell’acqua allunga la vita dei topi. Per esempio Maestroni e colleghi38 affermano che l’età massima dei topi aumenta da 752(+/- 80) a 931(+/- 80) giorni quando viene loro somministrata melatonina nell’acqua durante le ore notturne.

Armstrong e Redman39 hanno proposto che la melatonina abbia effetti benefici per ciò che riguarda l’invecchiamento, a causa della sua associazione con il sistema circadiano. Secondo questi studiosi la stabilità del sistema circadiano è correlata con l’ampiezza del ciclo della melatonina così che la diminuzione della sintesi di melatonina nell’età avanzata è causa di disturbi del ritmo circadiano e di disfunzioni. La desincronizzazione interna produce una varietà di cronopatologie e conduce ad un generale deterioramento della salute e ad una morte precoce.

L’idea che l’organismo possedesse un orologio della crescita dura da anni, ed il trascorrere del tempo è stato considerato un componente necessario della programmazione genetica dell’invecchiamento. Il concetto di invecchiamento geneticamente programmato a livello cellulare fu il risultato di ciò che doveva essere poi conosciuto come fenomeno di Hayflick40. In seguito, Kloeden e colleghi41-42 sostennero l’esistenza di un orologio centrale che coordina il cambiamento genetico nelle cellule che invecchiano. Inoltre essi localizzarono questo orologio nella ghiandola pineale ed ipotizzarono che il segnale circadiano della melatonina servisse a notificare a tutte le cellule dell’organismo il trascorrere del tempo. Il diminuire dell’ampiezza e/o della durata del picco notturno della melatonina, può essere parte del segnale che informa le cellule dell’organismo circa la loro età. Anche gli studi di Maestroni36 e Pierpaoli43 suggeriscono che la ghiandola pineale attraverso la melatonina può funzionare come un orologio dell’invecchiamento. Usando differenti razze di topi, e somministrando melatonina nella loro acqua da bere si aumenta la loro aspettativa di vita e si mantengono gli animali in uno stato più giovanile (Fig. 15).

Fig. 15 Sopravvivenza di topi ai quali veniva somministrata acqua (_), o acqua contenente melatonina (_._._.) durante le ore notturne. La somministrazione di melatonina con questa modalità non soltanto prolunga la vita, ma mantiene gli animali in uno stato giovanile, anche in età avanzata.

In questi studi iniziali si affermò l’utilità della melatonina per la sua azione sul sistema immunitario (vedi oltre). Fu anche sperimentato che il trapianto di ghiandola pineale di giovani topi nel timo di topi anziani, non solo ringiovaniva morfologicamente e fisiologicamente il timo dei riceventi, ma prolungava anche la loro esistenza. Alla luce di queste scoperete gli autori affermarono che la ghiandola pineale rappresenta un orologio della crescita, ed il suo trapianto da giovani topi rivitalizza gli animali anziani tramite l’invio di ormoni dei donatori44. Che il prodotto ormonale derivante dal trapianto fosse realmente melatonina non è mai stato provato, tuttavia ciò sembra plausibile. Se così, questa sarebbe stata la prima dimostrazione che la ghiandola pineale dei mammiferi, trapiantata, ristabilisce la produzione di melatonina al punto da mantenere un ciclo di funzionamento ormonale. Altri studi hanno tuttavia dimostrato che il tessuto pineale trapiantato può crescere ma la sua incapacità di diventare funzionalmente reinnervato non gli permette di sostenere una funzione endocrina normale45. Gli studi che usano il paradigma del trapianto da giovane ad anziano per rivitalizzare vecchi individui sono interessanti, ma richiedono la dimostrazione che dopo il trapianto la pineale secerne melatonina in quantità sufficienti.

Altri studi46 sostengono che la melatonina mostra proprietà antinvecchiamento grazie alla sua generalizzata azione rigenerante. Di contro la serotonina, che gli studiosi suppongono essere secreta dalla ghiandola pineale, ha una azione invecchiante. Così la diminuzione della melatonina con l’età priva gli animali del loro potenziale antinvecchiamento, mentre l’incremento del rapporto serotonina/melatonina è di ulteriore detrimento a causa dell’azione delle serotonina. Grad e Rozencwaig46 menzionano anche problematiche specifiche alle quali la riduzione della melatonina e l’aumento del rapporto serotonina/melatonina possono essere collegate. Queste includono deficienze del sistema immunitario, cancro, problemi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer e alterazioni neuroendocrine.

Un articolo molto dettagliato di Trentini e colleghi47 riunisce tutti i dati pubblicati sui cambiamenti morfologici e biochimici nella ghiandola pineale durante la crescita e su ciò che essi possono significare per la fisiologia dell’individuo. Essi non presentano alcuna nuova teoria per spiegare un’associazione causale tra invecchiamento e diminuzione della funzione pineale, ma sottoscrivono chiaramente l’idea che una riduzione della melatonina negli ultimi stadi dell’esistenza comporta un serio cambiamento del ritmo circadiano, con conseguenze per la salute. Trentini inoltre dice che il declino dell’organizzazione circadiana legato alla crescita e la perdita di coordinamento tra sistemi interdipendenti durante la crescita inducono uno stato di stress chiamato isteria ormonale; questa condizione è poi seguita da degenerazione neuronale che è di solito considerata l’anticamera della vecchiaia. Altre conseguenze correlate all’abbassamento di disponibilità della melatonina collegata all’età sono la carenza di risposte immunitarie ed un alto rischio di cancro.

La più recente teoria sulla melatonina e la ghiandola pineale elaborata da Poeggeler48 e Reiter49 indica come effetto della riduzione di melatonina l’accumulo di radicali liberi dannosi e la conseguente morte delle cellule. Così negli animali e nell’uomo l’età e la perdita di melatonina causano all’organismo danni sempre maggiori a causa di processi ossidativi da radicali liberi, che aumentano a mano a mano che la riduzione della melatonina diventa maggiore. Secondo questa teoria, poiché è estremamente vulnerabile agli attacchi perossidativi, il cervello mostra notevoli danni da carenza di melatonina. D’altra parte la comparsa di varie forme di cancro è un’altra conseguenza della diminuzione dei livelli di melatonina, perché il DNA nucleare viene facilmente attaccato e danneggiato da radicali perossilici. Il DNA danneggiato subisce processi di mutazione ed il cancro è la conseguenza usuale. Oltre a ciò l’azione antiossidante della melatonina promuove l’attività glutatione perossidasica del cervello. L’attività di questo enzima è il migliore meccanismo di difesa del cervello in quanto esso metabolizza il perossido d’idrogeno facendolo diventare ossigeno molecolare ed acqua, impedendo così la sua conversione in radicali idrossilici altamente tossici (Fig. 16).

Fig. 16 Sono mostrati due enzimi antiossidanti, catalasi (CAT) e glutatione perossidasi (GPx), che metabolizzano H2O2 riducendone la conversione a idrossil-radicale ·OH. GPx ossida il glutatione ridotto (GSH) alla sua forma ossidata (GSSG). SOD = Superossido dismutasi.

Quindi la melatonina protegge dai danni da ossidazione eliminando direttamente radicali ed anche stimolando ed inducendo enzimi preposti alla difesa antiossidante (v. tabella 1).

Tuttavia la protezione fornita dalla melatonina non si ferma al DNA del nucleo ma si estende anche alle membrane cellulari dove probabilmente limita la perossidazione dei lipidi che è conseguenza del danno causato dai radicali liberi.

Considerando che la melatonina è il più potente spazzino di radicale · OH scoperto fino ad ora, la teoria che l’invecchiamento organico può essere almeno in parte diminuito diventa estremamente suggestiva. I dati confermano che il danno da radicali liberi gioca un ruolo significativo non solo nell’invecchiamento ma anche nello sviluppo di malattie legate all’età. La melatonina non è certo l’unico sistema di difesa antiossidante dell’organismo, ma è l’unico che mostra una sostanziale ed uniforme riduzione correlata all’età. Altri tipi di difesa contro l’ossidazione studiati rimangono stabili o aumentano saltuariamente. Ciò implica che la riduzione della melatonina con l’età può essere causa primaria, ma non esclusiva, dell’invecchiamento.

8a. ALTRE AZIONI DELLA MELATONINA A LIVELLO CELLULARE ED ORGANICO                  Attività di melatonina in cancro


Studi condotti in linee cellulari ed in modelli animali per cancro umano indicano che la melatonina potrebbe ridurre la proliferazione o modulare la sensibilità di cellule cancerose ad agenti neoplastici.

A questo proposito vengono riportati alcuni degli studi significativi fatti negli ultimi anni.

La melatonina, a concentrazioni fisiologiche, esercita in vitro un diretto effetto antiproliferativo sulle cellule di cancro della mammella umano MCF-750-54. L’effetto inibitorio dipende da vari fattori, quali la velocità della proliferazione cellulare, le condizioni della coltura, la concentrazione della melatonina.

Il meccanismo dell’effetto antiproliferativo della melatonina è ancora sconosciuto. La melatonina potrebbe interagire con siti specifici di membrana o nucleari, oppure modulare l’espressione di altri ormoni, principalmente gli estrogeni55-56.

La maggior parte dei dati suggerisce che la melatonina potrebbe controllare le cinetiche del ciclo cellulare.

In uno studio recente57 si è osservato che la melatonina potrebbe agire modulando l’attività di alcuni degli enzimi della sintesi di DNA. In tale studio si conclude che gli effetti antiproliferativi della melatonina, già riscontrati sulle cellule MCF-7, potrebbero esplicarsi a livello di DNA, probabilmente mediante una down-regulation dell’attività di questi enzimi preposti alla sua sintesi.

In altri studi, cellule MCF-7 erano pre-esposte a melatonina o a solvente 24h prima di essere lavate, e quindi riesposte, all’azione di varie concentrazioni di tamoxifene o melatonina per altri 5 giorni58. I risultati di questo studio mostrano che la melatonina ha la capacità di aumentare l’azione inibitoria del tamoxifene, ed in minore misura la propria, sulle cellule del cancro alla mammella.

E’ stato anche investigato il possibile uso clinico di melatonina in tumori umani. In uno studio condotto nel 199159 melatonina fu somministrata per due mesi a 54 pazienti affetti da cancro al polmone o carcinoma colorettale. Questa terapia fu seguita da una terapia di mantenimento per quei pazienti che mostravano risposte positive. Trenta dei 54 pazienti migliorarono entro i primi due mesi di terapia, ed in totale nel 33% dei pazienti si riscontrarono dei benefici.

Non è tuttavia accertato che la melatonina possa curare il cancro. Malgrado alcuni benefici siano stati registrati, soprattutto come miglioramento della qualità di vita, la sua efficacia come antitumorale può più probabilmente risiedere nella sua più generale capacità di prevenire l’insorgenza di malattie degenerative, quali il cancro stesso.

8b. ALTRE AZIONI DELLA MELATONINA A LIVELLO CELLULARE ED ORGANICO                  Melatonina e sistema immunitario


Le funzioni immunitarie diminuiscono con l’età. Per tale motivo è stato ricercato se la diminuzione della melatonina connessa al trascorrere degli anni potesse influenzare il sistema immunitario. Tale sistema è costituito da molti diversi elementi cellulari, tra i quali le cellule principali sono i leucociti. Tra questi, le cellule B, produttrici di anticorpi, e le cellule T, prodotte dal timo, una piccola ghiandola posta dietro lo sterno che tende ad atrofizzarsi col tempo, diminuendo quindi drasticamente le difese immunitarie. Un altro elemento al quale e’ stata attribuita importanza e’ lo zinco, la cui carenza inibisce la funzione delle cellule T.

Gli studi condotti con la melatonina dimostrano che l’ormone influenza la funzione del timo e può modulare il turnover dello zinco60. E’ stato effettuato un trapianto incrociato di pineale da ratti vecchi in ratti giovani e viceversa. Gli animali vecchi che ricevevano la pineale "giovane" ricostituivano il timo e restauravano le proprie difese immunitarie, mentre negli animali giovani il timo si atrofizzava rapidamente. Inoltre, quando la pineale di ratti era sperimentalmente danneggiata da farmaci, la conseguente diminuzione di melatonina era seguita da una diminuzione di anticorpi, reversibile per somministrazione di melatonina.

Altre osservazioni, che descrivono la somministrazione cronica di melatonina a topi immunodepressi, concludono dimostrando una netta ripresa della risposta anticorpale, e prospettando quindi l’uso terapeutico della melatonina per le condizioni di immunodepressione61.

Uno studio più recente62 pone alcuni elementi per capire il coinvolgimento della melatonina nelle reazioni infiammatorie ed immunologiche. In questo lavoro viene riportato che il recettore nucleare per la melatonina reprime l’espressione genica per la 5-lipossigenasi, un enzima chiave nella biosintesi dei leucotrieni, mediatori delle reazioni infiammatorie ed allergiche.

8c. ALTRE AZIONI DELLA MELATONINA A LIVELLO CELLULARE ED ORGANICO                  Melatonina e jet lag


Il jet lag, un disturbo associato a lunghi viaggi in aereo nei quali si vengano ad attraversarsi più fusi orari, altera il ritmo circadiano. Un lavoro recente analizza le proprietà che deve avere un agente cronobiotico al fine di provocare la ripresa del giusto ritmo giorno-notte63. I principali candidati per tale ruolo sono la luce, la melatonina, l’attività fisica e le benzodiazepine. Sebbene moltissime persone oggi facciano uso di melatonina per superare il jet lag, nell’articolo citato si conclude che il mezzo più efficace è probabilmente una combinazione di fattori.

8d. ALTRE AZIONI DELLA MELATONINA A LIVELLO CELLULARE ED ORGANICO                  Melatonina e sonno


Già nel 1982 alcuni esperimenti condotti nel Massachusetts Institute of Technology’s Clinical Research Center, dimostrarono che la melatonina poteva indurre il sonno negli esseri umani. Tuttavia, ricerche più recenti64 non sono riuscite a ottenere effetti ipnotici riproducibili, con l’uso di polisonnografia. Ciò può essere attribuibili alle differenze fra l’azione fisiologica di base della melatonina e quella degli ipnotici convenzionali.

E’ stato suggerito che la melatonina possa esercitare effetti ipnotici mediante meccanismi di termoregolazione. Abbassando la temperatura corporea, la melatonina riduce il periodo di veglia e induce la propensione al sonno. La melatonina potrebbe anche essere utile nel migliorare le condizioni in cui interruzioni del sonno sono indotte da farmaci quali i beta-bloccanti e le benzodiazepine, che alterano la normale produzione di melatonina.

Ci sembra ragionevole pensare che la possibilità di sviluppare la melatonina come un buon trattamento clinico per l’insonnia, dipenda in larga misura dalla possibilità di misurare i livelli endogeni individuali, affinché la dose somministrata non ecceda la quantità normalmente prodotta.

Studi molto recenti, condotti nello stesso Massachussets Institute of Technology nel quale furono fatte le prime ricerche a riguardo, hanno concluso che la secrezione notturna di melatonina può essere coinvolta nell’induzione fisiologica del sonno65 e che dosi molto piccole di melatonina esogena somministrate oralmente possono essere utili nel trattamento dell’insonnia66.

Altro studio recente che si è occupato del meccanismo alla base degli effetti ipnotici della melatonina, ha concluso che la melatonina agisce attraverso un meccanismo GABAergico67. Infatti l’indolamina utilizza lo stesso sito recettoriale delle GABAmoduline, nonché delle benzodiazepine.

9. SOMMARIO e CONCLUSIONI


Negli ultimi anni la ghiandola pineale e la melatonina sono state correlate tanto al processo di invecchiamento che a malattie legate all’età avanzata. Queste teorie derivano dal fatto che è riconosciuta l’importanza della melatonina in un grande numero di funzioni biologiche e dalla conoscenza che la sua produzione da parte dell’organismo decresce gradualmente, tanto che negli individui molto vecchi di alcune specie il ritmo circadiano della melatonina è difficilmente discernibile. Nella maggior parte delle specie, dalle alghe agli umani, sulle quali si è investigato, la melatonina ha mostrato di avere un forte ritmo circadiano nella produzione e secrezione, con livelli elevati sempre associati ai periodi di buio nel ciclo buio/luce. Una teoria dice che quando il ritmo della melatonina si deteriora con l’avanzare dell’età, altri ritmi circadiani sembrano soffrirne desincronizzandosi. Questa desincronizzazione sembra contribuire significativamente all’invecchiamento e a rendere gli animali più suscettibili alle malattie ad esso collegate.

Un grande numero di malattie degenerative hanno le loro cause, almeno in parte, nei danni da radicali liberi. Molte di queste malattie coinvolgono il sistema nervoso centrale a causa della grande vulnerabilità di tale organo agli attacchi della ossidazione. La melatonina è il più potente mezzo di eliminazione di radicali idrossilici e sembra essere particolarmente utile per le cellule del sistema nervoso. Infatti, l’effetto stimolante dell’indolo sull’enzima antiossidante glutatione perossidasi si manifesta soprattutto nel cervello. Così appare che la melatonina può offrire una particolare protezione al cervello dalle azioni dannose dei radicali liberi. È anche ovvio tuttavia che l’azione protettiva della melatonina non si limita solo al SNC perché in esperimenti che hanno usato un carcinogeno come il safrolo, il DNA epatico è risultato protetto dalla melatonina. Essa dunque offre protezione antiossidante ad ogni cellula dell’organismo. Ciò è certamente in accordo con l’affermazione che l’indolo si diffonde prontamente in ogni cellula ed in ogni compartimento subcellulare.

L’invecchiamento è un processo complesso e non può essere solamente attribuito ad un singolo fattore come l’ossidazione. Vari studi hanno comunque mostrato che la melatonina fa ritardare l’invecchiamento e pospone la senescenza. Infatti essa sarebbe un ormone antinvecchiamento in tutte le specie sottoposte a controlli. Fino ad oggi è stato generalmente accettato che il ritmo circadiano della melatonina, così come le sue variazioni circannuali (dovute a fluttuazioni stagionali nel rapporto luce/buio), danno informazioni giornaliere ed annuali all’organismo. Considerando la diminuzione della melatonina con la crescita, è possibile che questo importante ormone metabolico dia informazioni su tutta la vita; così l’ampiezza del picco notturno della melatonina e/o la durata dell’aumento della secrezione di melatonina durante la notte possono essere indicativi dell’età biologica dell’organismo.

Per varie ragioni, quindi, mantenere un efficiente ritmo di melatonina per somministrazione esogena dell’indolo può avere vari effetti benefici che nel loro insieme potrebbero allungare la vita, ritardare l’invecchiamento e ridurre le malattie ad esso collegate.

 


Autore articolo: Mike Plato

Fonte: Il blog di Mike Plato

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